2020年度专利复审无效十大案件学习之“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”无效案

发布时间：2021.06.07 湖北省查看：2371 评论：1

近日，国家知识产权局专利局复审和无效审理部发布了2020年度专利复审无效十大案件，其中，包括发明专利无效案7件、实用新型专利无效案2件、外观设计专利无效案1件，案件覆盖了机械、电学、通信、医药、化学和外观设计等领域，反映了典型性或普遍性法律问题，并对现有审查标准进行了深入阐释。

笔者在对上述十大案件的审查决定进行学习之后，发现其中部分案件对专利代理师学习并理解撰写、答复等代理技巧有很大的帮助。因此，计划推出系列文章，对其中部分案件的审查决定进行解读，基于各案的决定要点，提炼其中所体现的合议组的审查观点，并将其与专利代理师的日常代理实践相结合，希望对大家有所帮助。

本文为第六篇，所针对的案件为名称为“丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途”的发明专利无效案。该案的审理结论是维持有效。复审和无效审理部认为本案对已知化合物的改进型发明如何评价其创造性具有借鉴意义，决定强调，挖掘实验数据背后反映的技术信息，站位本领域技术人员恰当认定实验数据所体现的技术贡献。

案件编号	第4W109117号
决定日	2020年02月25日
发明创造名称	丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途
国际分类号	C08B 37/16
无效宣告请求人	张艺颖
专利权人	石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司；石药集团恩必普药业有限公司
专利号	02123000.5
申请日	2002年06月17日
优先权日	2001年06月18日
授权公告日	2004年09月15日
无效宣告请求日	2019年06月28日
法律依据	专利法第22条第3款
决定要点：在创造性评判过程中，判断现有技术是否存在将区别特征应用于最接近的现有技术中的技术启示时，需要考虑相应技术领域在申请日时的技术发展状况，将区别特征应用于最接近现有技术的技术难度以及是否存在需要克服的技术障碍等，如果通过综合判断确认现有技术中并未给出明确的技术启示，并且所述技术方案取得了预料不到的技术效果，则其具备创造性。

涉案专利授权公告时包括12条权利要求，其中部分权利要求如下：

1、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：含有丁苯酞和环糊精或环糊精衍生物，丁苯酞与环糊精或环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～10。

2、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

3、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：环糊精包括：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精。

4、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：环糊精衍生物包括：羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。

5、根据权利要求1或4所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。

6、一种丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将环糊精或环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在5～60％的溶液，加入丁苯酞，搅拌，即得液体丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物。

……

11、根据权利要求6、9或10所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：适宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、***，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，其中优选水。

但是，涉案专利已经历过一次无效，在先无效宣告请求审查决定维持有效的权利要求包括8条，其中部分权利要求如下：

1、一种丁苯酞环糊精衍生物包合物，其特征在于：含有丁苯酞和环糊精衍生物，丁苯酞与环糊精衍生物的分子摩尔比为1:1-10；环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。

2、根据权利要求1所述的丁苯酞环糊精或环糊精衍生物包合物，其特征在于：丁苯酞是指混旋丁苯酞或左旋丁苯酞。

3．一种丁苯酞环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将环糊精衍生物加入水、乙醇或以上两种的混合溶媒中，制成重量浓度范围在5-60％的溶液，加入丁苯酞，搅拌，即得液体丁苯酞环糊精衍生物包合物，其中，丁苯酞与环糊精衍生物的分子摩尔比为1：1-10；环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精。

可以看到，对于化合物权要，增加的特征是“环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精”，对于制备方法权要，增加的特征是“环糊精衍生物为羟丙基-β-环糊精”以及“适宜溶媒为水、乙醇或以上两种的混合溶媒”，但核心还是前者。

请求人提出的无效理由为上述权利要求1-8不具备创造性，并先后提供了37份证据。

其中，值得一提的是，请求人明确证据13-27用来证明公知常识，而专利权人认为证据13-27在请求人提交证据时没有结合这些证据来使用，期刊文献的内容不能确认是否属于本领域的公知常识。合议组当庭告知双方当事人，证据13-27属于期刊文献，不属于教科书词典等工具书，因此不能作为公知常识性证据纳入本案，仅作为参考。

可以看到，合议组明确了期刊文献不能作为公知常识性证据，所以各位代理师以后在例如答通时，使用自己检索到的期刊文献作为证据时，要考虑清楚是将其作为现有技术使用，还是作为公知常识使用，二者还是有一定区别的。

请求人提供了多种证据组合方式，其中第一种为以证据1作为最接近的现有技术。

请求人认为，证据1公开了芹菜甲素，即公开丁苯酞，权利要求1与证据1相比区别特征为：（1）证据1未公开丁苯酞由羟丙基-β-环糊精包合；（2）证据1未公开丁苯酞和环糊精衍生物二者分子摩尔比为1:1-10。针对区别特征（1），证据2、证据4、证据5、证据8、证据10或证据11给出了技术启示，或者其为公知常识。针对区别特征（2），证据3或证据4给出了技术启示，或者其为公知常识。

专利权人提供了35份反证，其中包括在先无效决定。

专利权人认为：证据1没有披露任何有助于本领域技术人员以其为出发点而获得本发明包合物的有用信息，相反，证据1披露了丁苯酞优选制备成胶囊剂，这反而与本发明以静脉滴注制剂为包合物重要用途的开发目的和方向背道而驰。

在此，我们先来看看涉案专利的背景。涉案专利申请于2001年，彼时，涉案专利对应的国产创新药丁苯酞是我国第三个自主研发的一类新药，是全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。丁苯酞注射液受到医疗界和患者的广泛认可，但丁苯酞本身呈油性，将丁苯酞制成注射剂，必须首先解决其不溶于水的问题。涉案专利主要就是针对解决这一问题的。

另外，值得一提的是，丁苯酞系列药物曾获“国家战略性创新产品”证书，专利权人提供的反证就包括相关证书。虽说此类证书并不能直接证明专利的创造性，但至少在证明专利相对于当时技术水平的进步等方面还是有一定用处的，有时甚至会成为压制“本领域技术人员容易想到/惯用技术手段”这一说辞的关键所在。

回到涉案专利本身，其说明书背景技术部分明确记载了上述技术问题，且在有益效果部分记载了：“通过环糊精或环糊精衍生物对丁苯酞进行包合，使丁苯酞分子包埋于环糊精或环糊精衍生物分子的管状结构中，成为丁苯酞环糊精或环糊精衍生物的包合物，从而提高丁苯酞的水溶性，使丁苯酞这一活性成分以包合物的形式直接应用于固体、液体剂型，解决了丁苯酞水溶性低，不能直接用于固体剂型，尤其是注射剂型的欠缺”以及“经测定在25℃时，丁苯酞羟丙基-β-环糊精包合物在水中的溶解度达924mg/100ml”。由此可见，本专利始终关注丁苯酞制成注射剂的水溶性问题，并且验证了采用羟丙基-β-环糊精包合，确实能提高其水溶性。

因此，上述区别特征（1）是实现本专利发明目的的关键技术手段。那么，判断权1是否具备创造性的关键，就在于现有技术是否给出了使用羟丙基-β-环糊精包合丁苯酞的技术启示。

由于请求人认为证据2、证据4、证据5、证据8、证据10、证据11均给出了技术启示，或者其为公知常识。对此，合议组分别予以评述，下面以针对证据2的评述进行说明。

合议组认为，证据2涉及“药物的溶解性可以通过转化为无定形态或通过以环糊精包合而得到改善”的技术内容，证据2表1给出了34种药物通过羟丙基-β-环糊精增溶效果的数据，其中包合后的药物溶解度最大为238mg/ml，最小为0.2 mg/ml，相差1000多倍，而且不同药物包合前后溶解度的变化情况也差异巨大，增溶作用从增加不到1倍到增加到三个数量级不等，增溶效果参差不齐。而且，这34种药物在结构上都与丁苯酞的结构差异很大，并没有任何一种结构相近的药物被公开成功被羟丙基-β-环糊精包合。

通常情况下，药物领域中优良助剂的出现仅仅提供了制备优良制剂的可能性。对于羟丙基-β-环糊精而言，包合物的形成依赖于羟丙基-β-环糊精与被包合物之间的范德华力、疏水作用和氢键等，包合的程度取决于被包合物分子的结构、大小等多种因素，因此，其作为一种潜在的优良增溶剂，具体能适用于哪种活性化合物中，适用之后又能起到何种程度的增溶效果，都需要进一步的探究。潜在的增溶剂的出现是为药物研发打开了一扇大门，但是，如果仅因为这种增溶剂在几十种药物上能够适用，就直接否定了科研人员在其它结构并不相近的药物上将模糊的“可能性”转变为“确定性”所付出的创造性劳动，明显不利于对发明创造的促进和保护。事实上，化合物领域中，能够作为药物的化合物数以万计，数量庞大，本领域技术人员需要经过长期的大量的研究，才能分门别类地确定某一具体增溶剂对各种药物的作用，以及增溶后所能达到的效果。也就是说，羟丙基-β-环糊精是否能用于丁苯酞的包合，能否增溶、增溶程度大小均是不可预期的。如前所述，本专利说明书中已验证了羟丙基-β-环糊精确实能提高丁苯酞的水溶性，这直接为将丁苯酞制备成注入体内的针剂等剂型提供了可能性，而这对于丁苯酞的临床应用是极为重要的突破，足以证明二者的结合取得了预料不到的技术效果。因此，证据2没有对区别特征（1）给出相应的技术启示。

可以看到，合议组首先对证据2进行了客观分析，然后从通常情况和本专利具体情况分别进行了说明。简而言之，就是如果现有技术仅提供了适用于多种化合物的可能性，但并未明确涉及涉案专利化合物，则不应简单认为现有技术给出相关技术启示。对于类似案件，上述第二段内容也完全可以“拿来主义”，如果案情类似，将其中“羟丙基-β-环糊精”、“丁苯酞”等具体特征进行替换，保持原有论述逻辑，也是可以用于其他案件的答通或无效等程序中的。至少在这一点上，本案和“β-阻断剂在制备用于治疗血管瘤药物中的用途”无效案是比较类似的，这也可以算作是生化类专利的一个特点，相关代理师可以注意一下。

关于证据2，请求人还指出“924mg/100ml的溶解度在证据2的表格当中不算是增溶倍数很高的技术效果，因而这一技术效果并没有达到预料不到的程度”。

对此，合议组认为，对于不同的药物而言，其溶解度增加程度的意义和价值是各不相同的，而这种意义和价值，取决于药物、剂型的医学价值，能够治疗疾病的严重程度，是否具有其它可替代药物，增溶后药物使用的安全性等诸多方面的因素。对于丁苯酞而言，这种程度的溶解度的增加，直接为将丁苯酞制备成注入体内的针剂等剂型提供了可能性，对于临床治疗而言，价值巨大，并且事实上，专利权人所研发的相关针剂也在临床上广泛应用，因此，能够认为其达到了预料不到的技术效果。

可以看到，此处合议组实际上是在一定程度上认可了上述证书相关类的反证。所以在遇到类似情况时，专利权人一方不妨提供所有可能对己方有利的证据，当然如果各证据均能从专利性角度进行支撑，那无疑是最好的。

对于请求人基于其他证据的主张，合议组均进行了评述并不予支持，最终维持涉案专利权利要求1-8有效。

和授权公告时的权利要求书一样，涉案专利经历无效后依然包括5条独立权利要求，也就是权1保护的丁苯酞环糊精衍生物包合物，权3、权6、权7保护的丁苯酞环糊精衍生物包合物的制备方法，权8保护的丁苯酞环糊精衍生物包合物的用途。

可以看到，化合物权要在化合物制备方法权要之前。为什么这么写？其实也是有一定考虑的。

我们知道，专利权人在进行专利侵权诉讼时，是需要先取证的。而方法类专利的取证难度普遍高于产品类专利，因为方法类专利相较于产品类专利而言，往往是“看不见、摸不着”的。特别是对于生化类制备方法，由于方法流程往往比较复杂，进一步加大了取证难度。虽然对部分产品的制备方法可以申请举证责任倒置，但实践起来依然存在一定难度。

在生化领域，一个技术方案的创新点基本上无非就是产品结构本身的创新和/或其制备方法的创新。因此，可以将其概括整合为两种情况：1、老产品的新制备方法，2、新产品及其制备方法。

对于老产品的新制备方法，常见的权要布局方式是权1至权9保护制备方法，权10保护由上述制备方法制得的产品。但是，严格讲，这是存在一定问题的，因为如果确定产品是老产品，或者说非常现有的产品，上述权10可能就没有存在的意义了，虽然其特征包括由上述制备方法制得，但严格一些的审查员会指出权10没有新颖性。

因此，如果明确上述产品是老产品，索性将权10也写成制备方法从权，意义可能还更大一些。

对于新产品及其制备方法，其权要布局方式当然也可以采用上述方式，且基本不用担心产品权要的新颖性问题。但如果考虑到取证等因素，更合理的布局方式应当是先从结构、组分等角度去限定产品本身，然后再来保护该产品的制备方法，也就是类似涉案专利的形式。

当然，这并不是绝对的，有时也很难区分待保护产品是否属于新产品，因此还是要根据技术方案实际情况来确定。笔者只是结合本案以及个人的一些经验，告诉大家撰写此类专利时所需要考虑的一些因素。

另外，如上所述，本案之前其实已经有过一次无效了。虽然两次的无效请求人不同，从公司变成了个人，但仔细对比两次无效请求中的证据可以发现，二者的主要证据，特别是最接近的现有技术其实是相同的。由于涉案专利与最接近现有技术的区别本就是核心所在，虽然具体证据组合方式和无效理由不同，但在后无效请求中的其他对比文件并没有明确给出技术启示，客观讲，在提起第二次无效请求时，请求人内心就应该知晓胜算不大。

以后见之明，如果请求人关联方一心就想无效掉涉案专利，在后无效请求中的最接近现有技术不妨换一下，或者至少增加一种包括更换的最接近现有技术的证据组合方式，也许会有意想不到的效果。当然，这都是未经检索与分析的事后之言，实际操作中不是随便说一下这么轻松的。

本案和近年来十大案例中好几个生化类案例类似，创造性判断的核心主要集中在技术启示上面，但这背后更主要的还是撰写时就注意了技术问题、核心技术特征以及技术效果等事项，进而使专利能经受无效的考验。

往期回顾：

《2020年度专利复审无效十大案件学习心得（一）》

《2020年度专利复审无效十大案件学习心得（二）》

《2020年度专利复审无效十大案件学习心得（三）》

《2020年度专利复审无效十大案件学习心得（四）》

《2020年度专利复审无效十大案件学习心得（五）》

文章来源：徐师付的知产主义

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/LPqPhLPNjREbgmSuOD9hxw

标签：专利复审无效