从对比文件中，寻找答复创造性问题的突破口

《审查意见通知书》中对于创造性的认定，一般是基于三步法进行的：

（1）确定最接近的现有技术；

（2）确定发明的区别特征和发明实际解决的技术问题；

（3）判断要求保护的发明对本领域的技术人员来说是否显而易见。

针对三步法，答复审查意见的思路一般为：

（1）阅读对比文件1记载的技术方案和技术效果。

（2）分析本申请与对比文件1之间的区别特征、达到的技术效果和实际解决的技术问题；

（3）分析区别特征的非显而易见性，即分析对比文件2-n和公知常识为什么没有给出技术启示。

案例分析

审查意见通知书指出：

本申请要求保护：CD146+间充质干细胞在制备预防和/或治疗脑卒中的药物中的用途。

对比文件1[1]公开了：从人脐带（hUC）中分离MSCs：WJ-MSCs、PV-MSCs和CL-MSCs，PV-MSCs、WJ-MSCs和CL-MSCs分别表达CD146、Oct4和CD14。在缺氧环境和OGD细胞培养条件下，PV-MSCs的线粒体活性最高，表明其在缺血环境中的存活能力较强。

对比文件2[2]公开了：颅骨源性间充质干细胞(cMSCs)移植与骨髓间充质干细胞(bMSCs)移植对缺血性脑卒中大鼠模型的治疗作用比较，发现cMSCs移植可促进缺血性脑卒中模型大鼠神经功能恢复且效果优于bMSCs移植，因此，颅骨可能是用于治疗中枢神经系统疾病的理想MSCs来源。

审查意见总结

对比文件1所公开的PV-MSCs是一种CD146阳性的间充质干细胞，且在正常和缺氧条件下具有相当的代谢能力和良好的存活率，具有作为线粒体干细胞治疗中风和其他缺血性疾病的可移植细胞的潜力。

本申请权利要求1与对比文件1的区别在于：将CD146+间充质干细胞用于制备预防和/或治疗脑卒中的药物。

实际解决的技术问题：如何扩展CD146+间充质干细胞的应用。

对比文件2则给出了间充质干细胞可以治疗脑卒中的技术启示。

因此，在对比文件1的基础上结合对比文件2得到权利要求1请求保护的技术方案对本领域技术人员而言是显而易见的，权利要求1不具有突出的实质性特点和显著的进步，不符合专利法第22条第3款有关创造性的规定。

如果只从审查意见通知书记载的内容来看，很难找到有力的论点，证明本申请的创造性。

但是在阅读对比文件1过程中发现关于表面标志物的表达情况记载如下：

此时，与申请人沟通时得知：2006年，国际细胞治疗学会（ISCT）提出MSCs的最基本定义，即在塑料器皿培养条件下，呈贴壁生长；有一定的表面标记物，表达CD105、CD73和CD90，不表达（表达量≤2%）CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79α或CD19及HLA-DR表面标记，检索参考文献[3]发现：CD14还是区别间充质干细胞与造血系细胞的标志物。

而对比文件1中，三种MSC的CD14表达量均大于等于33%，均不符合间充质干细胞标准。

因此将对比文件1表面CD14的表达量作为答复要点，重新认定申请文本与对比文件1的区别技术特征为：使用的细胞种类不同，本申请使用的是间充质干细胞，而对比文件1使用的细胞中还包括造血系细胞。

根据申请文本的记载，修改了权利要求书，进行了意见陈述，最终获得了授权。

总结

仅浏览审查意见通知书往往难以找到一个恰当且有效的答复思路。仔细地阅读并深入分析原始文件。才能发现那些可能被忽视的关键点和突破口，从而有针对性地制定出切实可行的答复策略，提高获得授权的可能性。

[1] Russo E, Lee JY, Nguyen H, et al. Energy Metabolism Analysis of Three Different Mesenchymal Stem Cell Populations of Umbilical Cord Under Normal and Pathologic Conditions. Stem Cell Rev Rep. 2020;16(3):585-595. doi:10.1007/s12015-020-09967-8

[2]苏红军,相蕾.颅骨与骨髓源性间充质干细胞移植治疗大鼠缺血性脑卒中疗效对比观察[J].山东医药,2020,60(08):24-28.

[3]张德双,陈娟.人脐带间充质干细胞的体外获取、鉴定及标记[J].华西医学,2015,30(11):2067-2070.