深扒复旦6500万美元“天价”药物专利的“背后”

　　最近IP界、技术经纪界乃至资本界有件令人振奋的大消息，就是笔者的母校复旦大学与美国HUYA（沪亚）公司签订免疫肿瘤药物合作协议，沪亚公司将采用里程碑付款方式向复旦大学支付累计不超过6500万美元，以获得该药物除中国大陆、香港、澳门和台湾地区以外的全球独家临床开发和市场销售的权利。美国HUYA（沪亚）公司在协议签订后将与杨青教授课题组通力合作准备开展临床试验，全力推动该项目的开发和上市工作。

　　这个合作必定是一个多方位的合作，不仅仅是专利的授权，还包括技术秘密的分享以及诀窍(Know-how)的传授等。既然是诀窍，我当然不得而知，不过通过能够知道已经公开或授权的专利，一起来深入地看看这个新闻。

　　通过国内外的专利检索引擎所检索到的复旦大学生命科学学院杨青教授课题组目前的相关专利情况是：处于有效状态或者待审状态的专利申请一共3项（都是国内申请），其中与IDO抑制剂相关的专利为两项已授权的有效专利（CN103070868B和CN103570727B），其中的CN103570727B同时进行了PCT的申请，公开号为WO2015070766A1，目前还没有检索到它进入到其他国家的国家阶段的状态。

　　以下逐篇解读这两篇专利。

　　（一）CN103070868B 一种含NH-1,2,3-三氮唑的IDO抑制剂及其制备方法

　　权利要求：1，一种含NH-1,2, 3 –三氮唑的IDO抑制剂，其特征在于结构通式如下：



　　该专利的权利要求仅仅要求保护了一个具体的分子式，除非该分子效果奇特，否则保护范围很小，很容易被竞争对手规避。而该抑制剂的来源其实是在专利药物厄洛替尼的基础上将其一个炔基替换成三氮唑的结构，通过检索发现将一个炔基通过Click反应能够较容易地替换成三氮唑。尽管没有检索到厄洛替尼本身也能作为IDO抑制剂，但是从该专利的申请策略以及后继没有持续发展或者海外申请来看，这个专利应该不是今天我们需要详细研究的。

　　（二）CN103570727B 一种N-苄基色胺酮衍生物及其制备方法和应用

　　该专利申请日为2013年11月12日，母案已经在国内授权，授权日为2015年8月19日。CN103570727B（以下简称’727）的权利要求为3项。

　　其中主权利要求为：

　　1，  一种N-苄基色胺酮类衍生物，其特征在于所述衍生物的结构通式如下：



　　这个专利的权利要求即马库什式权利要求，通过排列组合一般认为它涵盖了2×5=10种不同的分子式。

　　然后申请人于专利申请的一年后即2014年11月12日通过要求优先权的方式递交了一篇PCT国际申请（WO2015070766A1），这篇PCT申请明显扩充了专利要求的范围（权利要求的数量也从原先的3项拓展成了15项），内容以及格式也进行了优化，以期待提升该专利的价值。从新的权利要求来看，受保护的组合大大超过了先前的10种分子式。经过上述分析，我们可以比较确定沪亚公司所看中的技术基本上就是727专利及其专利家族所涉及的技术（除非那个交易的核心技术还没有申请专利或者刚申请不久尚未公开）。



　　不过细读这篇后续的PCT申请，发现从具体实施方式来讲并没有扩展实际的实施例，仅仅从权利要求的概括角度进一步

　　当然对于727专利家族来说还存在一个严重的问题在于在先申请的提前公开，即727专利早在2014年2月12日（申请后的3个月）就在审查前被申请人申请提前公开（发明专利的默认公开时间是申请后的18个月，喜欢申请提前公开似乎是高校申请人的通病），这样它自己的专利申请也成为了公开文献对自己的在后PCT申请形成了新颖性和创造性的障碍，所以在后PCT申请中所拓展的那部分内容的情况比较危险，很可能难以授权或者容易受到对手的挑战。而且拓展后的一部分化合物中还包含了一部分被另一个现有技术WO2013107164A1所公开的化合物。

　　所以预计这个PCT专利的有效范围还是与原本727专利中的范围相类似，即使有所扩展也价值不大，当然由于权利要求又进一步拓展了盐、晶型、载体、用途、组合物等等方面的非核心方面的补强，所以这个PCT专利价值相比在先申请来说有所提升，但提升有限。

　　处女座的笔者总是希望能够检索到一些让人兴奋的证据，所以通过分子式的基本结构或者它的化学名称等详细地检索了相关的文献，也有了一些重要收获。

　　Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 2303–2307，我觉得是一篇具有一定相关性的对比文件，它公开了一系列色胺酮类药物的设计与合成，涵盖了一部分PCT专利中所拓展的化合物，一定程度地影响了727专利家族的创造性和少部分化合物的新颖性。



　　CA2369448A1则是一个公开了100多个色胺酮类化合物抑制剂的专利申请，但是在申请人所合成的这么多个化合物之中却在R2位置上只涉及了-NH2而没有尝试更多的N取代基团。也许正是因为这个原因，后面的那些专利大多从R2位置进行了“突破”，找到了一些机会。但是无论如何，这是一篇非常重要的可以用来评价相关专利（申请）创造性的好素材，影响了727专利家族的创造性和少部分化合物的新颖性。



　　CN103570726A则是一个让我觉得比较震惊的发现，凑巧的是竟然是笔者正在写作的当天（2016年4月6日）授权公告的。摘选授权版本中的权利要求5可以发现这个专利要求保护的内容几乎和727专利如出一辙，但是这个专利的申请日为2013年7月15日，在727专利之前，但是公开日为2014年2月12日在727专利之后，它属于727专利的抵触申请，影响了727专利家族核心化合物的新颖性。这样一来情况复杂了，727专利以及要求其优先权的PCT专利的大部分核心化合物的新颖性出现了问题。由于727专利已经授权，而且只有3个权利要求，根据中国专利法的规定，727专利只能通过删除的方式修改权利要求。这里引入一个问题，就是马库什权利要求的删除式修改是按照一般权利要求那样整条删除还是可以将其中的并列选择个别删除？这个问题稍有争议，不过我个人是偏向于赞同可以个别删除的。如果该权利要求整条删除，则727专利已经毫无存在价值了；如果可以个别删除，那么727专利仅仅因为新颖性问题从10个化合物中所能保留下来的个数基本上也没有几个了。再加上其他对比文件用来对付它的创造性，这个专利基本上也没有了价值。




　　经过以上对于参考文献的简单分析，我们可以发现已经获得授权的727专利实际上其前景堪忧、价值大打折扣，而在其基础上有所完善的PCT后续申请由于它的根基是在一个松散的沙丘之上，即使后续撰写水平再多深厚，也难以有根本性改观。

　　我个人的结论是对这个专利（家族）的价值持负面的评级。

　　记得在该技术转让成为业内大新闻的那几天里就有人从专利角度“扒”过并“微词”过这个交易，原本没有太在意。而因为明天要去参加技术经纪人的培训并要交一篇关于技术经纪的文章作为考核，所以就想深入分析一下这个母校“天价”专利作为文章的主题。不过分析结果让我有点失望，尽管这个案例极大地鼓舞了高校教师的技术转化热情，也许也极大地鼓舞了教师们申请专利的热情，但是提升高校专利的质量和价值真的很重要，否则技术再好也只敢弄个秘方藏着掖着、口口相传满足于小作坊式的运作模式，难以真正做到国际化甚至标准化。

       来源 ︳公众号例例皆辛苦

       作者 ︳唐嘉伟  理学博士  专利代理人  美国专利价值分析师︳