药物制剂专利的学习总结

本帖最后由 dasong 于 2010-8-6 10:07 编辑

新颖性定义：是指发明或者实用新型不属于现有技术；也没有任何单位或者个人就同样的发明或者实用新型在申请日以前向专利局提出过申请，并记载在申请日以后（含申请日）公布的专利申请文件或者公告的专利文件中。
概念太枯燥，为了方便理解新颖性，列举几个简单案例。此案例仅为了理解新颖性，暂不作为案例讨论，因为作为案例讨论需要的信息要越具体越好，下一阶段，将会选择具体的案例来讨论。
新颖性评价案例一具体（下位）概念与一般（上位）概念
下位概念破坏上位概念的新颖性，反之，上位概念不影响下位概念的新颖性。）
现有技术：一种治疗顽固性湿疹的组合物，其由有效剂量的A，羟乙基纤维素和生理盐水组成。
发明：一种治疗中耳炎的组合物，包含活性成分A，胶凝剂以及0.5～1g/100ml无机盐水溶液。
分析：羟乙基纤维素是一种具体的胶凝剂，生理盐水也是一种具体的无机盐水溶液，下位概念破坏上位概念的新颖性。
发明与对比文件的区别是治疗用途，但本发明保护的是组合物（产品）不是用途（方法），该特征对组合物的结构或组成不产生影响。
综上，发明不具有新颖性。
新颖性评价案例二（不同剂型的新颖性评价）
剂型转换的药物组合物通常具有新颖性，如“一种**甘油软膏，其特征在于由20%(g/ml)**甘油乙醇溶液50ml、白凡士林800-100g、羊毛脂3-8g、氧化锌3-8g和薄荷脑3-8g组成。”
现有技术：公开了**甘油舌下片，由**甘油、乳糖、蔗糖、淀粉和硬脂酸镁组成。未公开软膏剂。
但下例例外。
现有技术：公开了一种注射液，其包含有效成分ABC
发明：拟保护一种口服液，其包含有效成分ABC。
分析：虽然发明和现有技术的剂型不同，但注射液的质控标准通常高于口服液，本领域技术人员公知注射液可作为口服液使用，因此，该权利要求保护的口服液包括了公开的注射液，不具有新颖性。
新颖性评价案例三（辅料功能）
现有技术：一种口腔崩解片，由药用化合物A、崩解剂微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素组成。
发明：一种口腔崩解片，由药用化合物A、填充剂微晶纤维素和崩解剂低取代羟丙基纤维素组成。
分析：两种片剂的组成相同且都具有快速崩解的效果，区别仅在于微晶纤维素的用途不同，由于微晶纤维素的性能是本身固有的，因此对其功能描述的不同不能带来产品本身的不同，不具有新颖性。

本帖最后由 dasong 于 2010-8-6 10:07 编辑

创造性
是审查中的重中之重，而且存在一定主观性，不容易说清楚。这一部分的理论知识需要我们结合案例反复理解强化。
法规22.3创造性，是指与现有技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步。
一、几个概念：
1、突出的实质性特点：实质对所属技术领域的技术人员来说，发明相对于现有技术是非显而易见的。这个非显而易见，主观性蛮大。需结合概念“本领域技术人员”一起来理解。
2、显著的进步：是指发明与现有技术相比能够产生有益的技术效果（优效、非劣效均可，如果有预料不到的技术效果，则更具创造性）。
3、所属领域技术人员：是一种假设的“人”，假定他知晓申请日或优先权日前发明所属技术领域所有的普通技术知识，能够获知该领域所有的现有技术，并且具有应用该日期之前常规试验手段的能力，但他不具有创造能力。自己简单理解，就是相当于本科实习生的水平吧，会做溶出会压片，告诉他做什么就做什么，但遇到问题不会自己解决。如果说这个问题，实习生能够自己解决了，一般没啥创造性，当然，不排除优秀的实习生也很有创造性。
二、创造性中对于制剂专利的要求：
对于普通剂型之间的转变（不包括缓控释），所保护的药物组合物制剂与现有技术相比，区别仅在于剂型的改变，其优于现有技术的效果是该类剂型本身固有的，且本领域技术人员制备该制剂没有技术困难，则该药物组合物制剂是显而易见的，不具有创造性。
对于处方优化的制剂：制剂处方的优化是制剂设计的标准程序，优化的方法，比如正交，人工智能与单纯优化，均是本领域中的常规方法，由此得到的制剂对本领域技术人员来说一般是显而易见的，不具有创造性，除非能够证明处方优化的制剂产生了意料不到的技术效果。
三、创造性判断的三步法：详细见审查指南
1最接近现有技术，2区别技术特征和解决的技术问题，3对本领域技术人员是否显而易见。
四、简化案例
1、水针改粉针的例子
现有技术：药用化合物10-300mg，注射用水100ml
存在问题：稳定性差，易出现浑浊。
发明1：改成粉针，药用化合物10-300mg，甘露醇mg，解决了稳定性问题。
将水针改成粉针，增加药物的稳定性是粉针剂本身所具有的优点，对本领域技术人员来说是显而易见的，所以不具有创造性。
发明2：改成粉针，药用化合物10-300mg，甘露醇mg，赋型剂Amg，解决了稳定性问题，同时增加了冻干复溶效果。通过加入赋型剂A解决了冻干复溶问题，这对于本领域技术人员来说是非显而易见的，具有创造性。
2、一种A药物缓释体内植入剂
   现有技术：公开了化疗药物（如喜树碱，卡铂，顺铂等，未提及A）的缓释植入剂，药物在聚合物中比例为1%～90%，生物聚合物为20～40%，致孔剂1%～20%。
   发明：一种化疗药物A的缓释体内植入剂，药物A10～98%，聚合物2～85%，致孔剂0～20%，阻滞剂0～20%，致孔剂和阻滞剂不同时为0。
（1）最接近的现有技术（根据提供的现有技术）。
（2）发明与现有技术的区别特征是：本发明为药物A，现有技术公开了上位概念——化疗药物，其中未包括A；现有技术未提及阻滞剂的含量。解决的技术问题是将药物支撑缓释体内植入剂，以减缓或增加药物的释放速度，调节释药性能。
（3）药物A为本领域常规化疗药物，对于本领域技术人员来说，在现有技术提到的化疗药物的上位概念并列举了多种具体药物的基础上，很容易想到将现有技术的方案应用于化疗药物A，无需花费创造性劳动，是显而易见的。
对于阻滞剂的具体含量，在致孔剂含量确定的情况下，所属领域技术人员根据所需释放药物速度，通过有限的试验或公知常识进行推理就可以获知，因此，也是显而易见的。（这一条要求的有些严格，对于制剂人员来说比较苛刻。）
综上，本发明无创造性。
3、为了不打击制剂人员的积极性，再举例一个具有创造性的，其实有时候创造性也不是那么高深。
   现有技术：甲硝唑泡腾片，药物0.2g,淀粉0.75g，硼酸0.1g，枸橼酸0.15g，碳酸氢钠0.11g，羧甲基纤维素钠0.17g,吐温0.18g和适量硬脂酸镁。
  发明：一种抗菌消炎泡腾片，每片含甲硝唑0.18～0.22g，克霉唑0.144～.176g，醋酸洗必泰0.0072～0.0088g，和泡腾剂辅料0.32～0.38g.
  泡腾剂辅料包括碳酸钠0.08～0.1g，枸橼酸0.08～0.1g，硼酸0.08g，淀粉0.08～0.1g.
  创造性的切入点：现有技术是单一成分，而且辅料用量(0.47g)明显高于活性成分含量（0.2g）；本发明不但含有三种活性成分，而且泡腾片辅料用量几乎等于或者少于活性成分用量之和，并且取得了有益的质量效果（说明书中提到的）。用少量的泡腾剂辅料达到相同的技术效果，这一点对本领域技术人员是非显而易见的，因此具有创造性。
   声明：上述案例经过了人为简化，仅仅为了方便理解创造性，如有雷同，纯属巧合。案例一旦简化，肯定有不当之处，大家不要较真，案例一旦简化就失去了讨论的意义，案例在信息越充足、背景越清楚的前提下讨论才更有意义，具体案例留到后续再详细讨论。

实用性
是指能够在产业上制造或者使用，并且能够产生积极效果。
在产业上能够制造或者使用，并不一定意味着使用机器设备（并不要求中试放大），也并不要求成品率在多少以上。只要理论上可行，不违背自然规律即可。
对实用性的要求不高，制剂专利中没有发现关于实用性的案例。

单一性

概念：是指一件发明专利申请应当限于一项发明或者实用新型，属于一个总的发明构思的两项以上发明，可以作为一件申请提出。
属于一个总的发明构思：指两项以上的发明在技术上相互关联，包含一个或多个相同或相应的特定技术特征。
特定技术特征：前面创造性评价中提到区别技术特征，如果这个区别技术特征能够对现有技术做出贡献，使得发明相对于现有技术具有新颖性和创造性，那么这个区别技术特征就称为特定技术特征。
比如说：
现有技术：一种A注射液，含有辅料B
发明1：一种A注射液，含有辅料B，还含有光稳定剂C
发明与现有技术的区别技术特征是C，通过加入C，增加了A注射液遇到光的稳定性，解决了A注射液遇到光分解过快的问题，发明1具有新颖性和创造性。
发明2：一种A注射液的制备方法，其特征在于，加入光稳定剂C。。。。。
发明2和发明1共有C这一特定技术特征，因此，发明2和发明1可以作为一项专利申请。
这也就是我们常见的产品和产品的制备方法一并申请的情况。

将单一性与上述三性单列，是因为单一性不是专利无效的理由，如果缺乏了单一性可以采用分案申请的方式。

说明书的形式要求（类似八股文，参加审查指南第二部分第二章）：
(一) 技术领域： 写明要求保护的技术方案所属的技术领域；
(二) 背景技术：写明对发明或者实用新型的理解、检索、审查有用的背景技术；有可能的，并引证反映这些背景技术的文件；
(三) 发明内容：写明发明或者实用新型所要解决的技术问题以及解决其技术问题采用的技术方案，并对照现有技术写明发明的有益效果；
(四) 附图说明： 说明书有附图的， 对各幅附图作简略说明；
(五) 具体实施方式：详细写明申请人认为实现发明或者实用新型的优选方式；必要时，举例说明；有附图的，对照附图说明。

说明书的实质要求（公开充分）：法26.3说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。
对于医药领域尤其要注意的是实验结果和相关数据的公开。药品制备方法的充分公开，药品使用方法和使用剂量的充分公开，药品医药用途和效果数据的充分公开。

举一个案例：脑靶向脂质体药剂的制备方法
本申请要解决的技术问题是提供一种脑靶向脂质体药剂的制备方法。说明书记载了本申请脂质体的组成，以及脂质体的制备方法，脑靶向脂质体的药物制剂组分有药物，磷脂，脑靶向功能的合成磷脂，有趋脑性和脑组织吸收促进性的脑磷脂、有脑趋向性和免疫激活作用的鞘磷脂。但是对于其要解决的技术问题“脑靶向”没有进行任何证明，没有公开脑靶向的药效试验，本领域技术人员根据其技术方案无法预知可以达到“脑靶向的效果”，因此，该发明说明书公开不充分。

案例二，中西药组方静脉滴注90108585.5，说明书中没有对所用的符号“GNC,GS,Co.”等的含义作出说明，因其有多种含义，无法确定其确切含义，所以公开不充分。（详见附件）

本帖最后由 dasong 于 2010-8-6 10:09 编辑

专利的核心——权利要求书
实质要求（一）
法26.4 权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要的限定要求专利保护的范围。
1、以说明书为依据
权利要求：一种硝苯吡啶片剂，其壳层和核心各自含有硝苯吡啶，硝苯吡啶从该片剂的溶出速率是：按照药典规定的崩解实验进行溶出实验，3小时后溶出20%～45%，4小时后溶出40%～65%。
根据说明书的描述，本发明旨在提供一种具有优异溶出速率的硝苯吡啶片。说明书中仅记载了硝苯吡啶膜压片的组分含量及溶出效果，并没有记载其他片（如骨架片），因此，所属领域技术人员不能得知采用其他方式是否也能达到如此的溶出效果，因此，权利要求得不到说明书的支持。
由此，需要引入的一个概念是“功能性限定”，制剂中采用具有何种释放功能来限定，中药中如“清热药，化痰药”，此时，对于能否得到说明书的支持比较慎重。如果说明书中描述的功能是以一种特定方式完成的，没有说明其他替代方式，而权利要求却概括了本领域技术人员不能明了的完成该功能的其他方法或者全部方法，则是不允许的。
功能性限定在机械领域用的比较多，参加专利代理考试的需要关注。

2、清楚
（1）每项权利要求的类型应当清楚，要么保护产品要么保护方法，这一点要和保护的主题区分开。我们的主题可以是“一种×××缓释片及制备方法”，但在权利要求书中，必须将两者分开，“一种缓释片”和“一种缓释片的制备方法”，这是两个独立的权利要求，不可混在一起。
（2）每项权利要求的保护范围应当清楚，不得出现“最好是”“尤其是”
权利要求：一种××的制备方法，其温度是60～80度，最好是70度。两者重叠，不知你保护那个，这种情况可以采用从属权利要求写法，分成两个。
权1：一种××的制备方法，其温度是60～80度。
权2：根据权利要求1所述的制备方法，其温度是70度。
（3）引用关系要清楚，从属权利要求不得多项引多项。刚开始写的时候，仅可能采用单一引用，实在不行，多写一个。
清楚案例：
权利要求
“1、一种用于口服的控释A制剂，其特征在于它包括10－160mgA或其盐，在服药后平均2－4.5小时达到平均最大A血药浓度为6－60ng/ml，每12小时重复使用以达稳定状态后，在10－14小时内达平均最小血药浓度为3－30ng/ml。”
驳回理由：权利要求1没有用达到所述技术效果的结构特征来限定要求保护的范围，不清楚。
个人多余分析：此权利要求采用了功能性限定，需要考虑能否得到说明书的支持。
申请人提出复审请求时修改了权利要求1：
   “1、一种口服控释的A制剂，它在服药后平均2－4.5小时达到平均最大A血药浓度为6－240ng/ml，每12小时重复使用以达稳定状态后，在10－14小时处达平均最小血药浓度为3－120ng/ml，所述的剂型包括：将10－160毫克的A或其盐与选自一般释放基质、控释基质或球体基质的基质材料混合，以制备控释制剂，所述的控释制剂包括在控释基质中的A，在具有控制所述A释放包衣膜的一般释放基质中的A，或有A的球体，所述的A被控制A释放的膜包覆，所述的控释基质选自亲水聚合物，可消化、取代或未取代、有8－50个碳原子的羟类、聚亚烷基二醇和它们的混合物。”
合议组发出复审通知书，请求人根据复通修改了权利要求1：
最终修改为
“1．一种适合每12小时给药的口服控释基质的剂型，所述的剂型包括：10－160mg分散在控释基质组合物中的A或其盐，所述的控释组合物选自：i)5-25重量％丙烯酸树脂和8-40重量％至少一种C12-36的脂族醇；ii)5-25重量％羟乙基纤维素和20-50重量％至少一种C12-36脂族醇；或iii)5-25重量％羟乙基纤维素、至少一种C12-36脂族醇，和至少一种选自聚丙二醇和聚乙二醇的聚亚烷基二醇，其中脂族醇和聚亚烷基二醇的总重量是20－50重量％；所述的A或其盐占所述剂型的1.18-16重量％，所述的控释组合物占所述剂型的84-98.82％。”
复审决定撤销了原驳回决定，理由是：
由于请求人删除权利要求1中的效果技术特征，用剂型的活性成分和用量以及所选择的具体控释基质组合物和用量对权利要求1进行限定，权利要求1还具体限定了控释基质组合物的具体成分和相应配比。也就是说，权利要求1已经用达到说明书所述效果所采用的技术手段的技术特征对其进行了限定，克服了驳回决定指出的缺陷。最终修改后的权利要求获得了授权。

后话，该案例后来提了一个分案申请，也获得了授权，授权后的权利要求为：
1、一种以12小时间隔给病人口服的控释A制剂，在服药后2～4.5小时达到平均最大A血药浓度为6-240ng/ml，在10-14小时处达平均最小血药浓度为3-120ng/ml，所述的制剂包括：
（1）相当于10-160mgA的盐，（2）包括（a）C8-C50脂肪醇和（b）羟烷基纤维素或丙烯酸树脂的有效量的控释材料，其中(a)与(b)的重量比为2：1-4：1。

实质要求（二）——必要技术特征
细则20.2 独立权利要求应当从整体上反映发明的技术方案，记载解决技术问题的必要技术特征。
概念：必要技术特征（前面提到区别技术特征，特定技术特征，区别技术特征包括特定技术特征），但必要技术特征有可能是属于区别技术特征，也有可能是和现有技术共有技术特征。
现有技术技术特征为A，发明在此基础上增加了一个步骤B，发明的技术的特征是A+B，则B是区别技术特征（特定技术特征），A和B是实施本发明的必要技术特征，缺一不可。

暂时没有合适的案例，后续补上。

本帖最后由 dasong 于 2010-8-6 10:10 编辑

权利要求书的撰写，没有找到合适的例子，借用张伟波老师培训中举的一个例子（相关数据进行了调整）。

现有技术：复方丹参滴丸，成分：40g丹参提取物、160g三七总皂甙和200g冰片环糊精包和物；滴丸辅料。
发明的技术实施例1：
复方丹参口崩片，
丹参提取物10g、三七总皂甙40g、冰片环糊精包和物50g；羧甲基淀粉钠15g；微晶纤维素152g
阿斯巴甜0.5g；柠檬香精0.5g；硬脂酸镁2g。
实施例2
丹参提取物10g、三七总皂甙40g、冰片环糊精包和物50g；羧甲基淀粉钠50g；微晶纤维素127g
阿斯巴甜0.5g；柠檬香精0.5g；硬脂酸镁2g
实施例3
丹参提取物10g、三七总皂甙40g、冰片环糊精包和物50g；交联聚维酮30g；微晶纤维素147g
阿斯巴甜0.75g；柠檬香精0.75g；硬脂酸镁1.5g
所解决技术问题：口腔里崩解慢的问题，所达到的技术效果，崩解时限1分钟。服用方便，口味好。要求撰写一份权利要求书，不知诸位是否战友有兴趣把自己写的展示下。我查阅下资料后本周公布下结果（不一定是最恰当的）

权利要求
1、        一种复方丹参口崩片，含有丹参提取物，三七总皂苷，冰片环糊精包合物，其特征在于，还含有崩解剂5～20%，填充剂45%～55%。
2、        根据权利要求1所述的复方丹参口崩片，其特征在于，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素中的一种或一种以上。
3、        根据权利要求1所述的复方丹参片，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素，乳糖，甘露醇中的一种或一种以上。
4、        根据权利要求1至3任一所述的复方丹参口崩片，其特征在于，还含有矫味剂。
5、        根据权利要求4所述的复方丹参口崩片，其特征在于，所述的矫味剂为阿斯巴甜，柠檬香精，安塞蜜，三氯蔗糖，桔子香精中的一种或一种以上。
6、        权利要求1至5任一所述的复方丹参口崩片的制备方法
（1）        混合；（2）制粒；（3）干燥；（4）整粒；（5）总混；（6）压片
………
复方丹参口崩片的必要技术特征：丹参，三七，冰片包合物，崩解剂，填充剂；其中丹参，三七，冰片包合物是与现有技术共有的技术特征，崩解剂，填充剂是区别技术特征。
矫味剂是在快速崩解基础上进一步改善味道，作为从属权利要求。
权利要求6为独立权利要求（保护的是方法）。