核酸检测技术的专利保护之路

发布时间：2020.06.17 北京市查看：3202 评论：2

本帖最后由馋洋洋于 2020-6-17 10:17 编辑

近几个月来，在这场席卷全球的病毒风暴的影响下，一些行业暂时性地放慢了发展的脚步，但是却给医疗健康产业带来了难得的机遇。作为众所周知的新型冠状病毒感染的关键诊断标准，“核酸检测”尤为引人注目。

本文将围绕与核酸检测相关的技术，对其专利保护情况展开分析，希望能给该领域的研究者在专利保护和布局上带来一定启发。

一、核酸检测技术的发展及专利态势

核酸检测，泛指以扩增DNA或RNA为手段筛查特定基因的检测技术，其主要作用在于获取基因的结构和功能信息，从而用于体内物质的型别鉴定、病原体检测、疾病诊断和治疗等领域。

核酸检测技术从早期的依赖PCR扩增和化学检测，获得基因或核酸序列的存在与否，发展至基因测序技术的出现，时至今日，已经能够精确获悉基因的碱基组成和顺序排布，并且实现多样本的大规模检测。

对于广泛应用的基因测序技术，主要包括处于上游的检测试剂和检测仪器，处于中游的检测方法，以及处于下游的检测数据处理分析手段，这也构成了基因测序产业链的三个主要环节，即上游是生产仪器设备和试剂耗材，中游是提供基因测序服务，下游则是进行测序数据分析。

作为基因测序技术的发展源头，以美国为首的几个发达国家占据了上游测序仪和耗材的主要市场，已经出现了Illumina、Life Technogy Inc.、Thermo Fisher等龙头企业。由基因检测领域的专利申请分布可以看出，这些龙头企业不光拥有针对测序仪器、测序方法、测序试剂等众多核心技术专利，而且还在中、下游产业的纵向发展上进行了广泛的专利布局。

我国的基因测序行业起步于20世纪晚期，其主要依托于国外已经较为成熟的测序仪器和方法，发展成聚焦于产业链的中、下游、以提供测序服务和数据分析服务为主的格局，其专利申请也主要分布在测序方法的改进、具体应用方式、数据分析方法等领域。近年来，我国企业加大了在测序仪器的国产化和自主研发方面的投入，在积极地向产业链上游延伸，华大基因、贝瑞和康等本土企业相继推出了自主生产的基因测序仪，针对测序仪器的专利申请数量也有了明显增长。

二、基因测序技术的国内外专利布局

从专利层面来看，基因测序技术跨越了生物学、化学、医学、计算机科学、信息学等多个学科，因此加大了专利布局的难度。

目前广泛应用于病毒核酸检测领域的高通量基因测序的核心技术之一在于采用由几个至几十个碱基构成的寡链核苷酸作为分子标签（molecular signature or molecular tag），在不同样本的末端连接上不同的分子标签，就像给每个样本加上特定的条码，在测序后通过生物信息学手段根据每个样本所添加的标签的不同而将不同样本区分开来，从而实现多样本的混合检测。

（一）国外主要申请人的专利布局

作为基因测序技术发展较为成熟的美国，其不仅拥有众多行业巨头企业和主要供应商，也是该领域专利申请的主要目标国家之一。本文检索并分析了Illumina公司针对基因检测分子标签技术在美国的专利申请和分布情况，希望给我们带来一些启发。

针对分子标签技术，Illumina公司起初于1994年提交了两件专利申请，分别涉及使用寡核苷酸标签来对核酸分子进行追踪、识别、分类的方法（US5604097）、以及基于分子标签而进行大规模平行核酸测序的方法（US5695934），皆以较为宽泛的权利要求限定了分子标签在核酸分类及大规模测序中的应用方式。这两件专利成为Illumina公司在分子标签技术专利布局中的基础性专利，为后续技术开发和专利保护奠定了基础。

此后，随着对分子标签的结构及其在基因测序中应用的研究进展，Illumina公司在美国陆续提出了几十件相关的专利申请，保护主题不仅限于核心的分子标签试剂和测序方法，也逐渐衍生到基于此技术而制造的测序仪器及测序数据分析方法等，跨越了上、中、下游产业链。

按照专利主题来看，Illumina公司针对分子标签技术以试剂、测序方法、测序仪器、数据分析方法四个主题进行了广泛的专利布局，主要包括：

1. 试剂

在分子标签的结构方面，为了最小化交叉杂交，减少错配，提出了筛选过的具有特定核苷酸组成的分子标签集合（US5635400）。

在分子标签的使用方面，为了优化其与待检测核酸之间的结合并且便于对核酸分类，分子标签承载于固相载体（微球），进而提出了一种分子标签与微球载体的组合物（US5654413，US6172218）。

更进一步，将上述组合物，即载有分子标签的微球集结成群而构成微球阵列（US6406848，US20030077615A1，US6806052），以及将多种微球组合而成用于核酸分类和识别的试剂盒（US6150516）。

2. 测序方法

基于上述载有分子标签的微球或微球阵列试剂，Illumina公司申请了一系列对核酸进行表征、分类、识别的方法专利（US5863722，US5846719，US6352828），以及将上述方法步骤与随后的核酸序列测定步骤相结合的连续核酸测序方法专利（USR43097，US8728729）。

另外，针对由分子标签衍生出的含有标签序列的接头和探针在测序方法中的使用，也有专利分布（US6013445，US6280935）。

3. 测序仪器

在多样本连续核酸测序方法中，分子标签主要以微球阵列的形式使用，据此，Illumina公司提出了基于分子标签微球阵列而连续处理多个核酸样本的装置（US20020061529A1），其包含连续输送试剂和样本的流体部件、样本与标签微球阵列相结合的反应腔室、以及标签和样本序列的信号检测部件，上述部件构成了测序仪的核心组成部分。

随后针对测序仪进行了多种细化和改进（US6831994，US20020137052A1，US20060051876A1，US8361713，US9273354）。

从数量上来看，Illumina公司在试剂和测序仪器上申请的专利数量相比另外两个主题更多，这与其主营业务销售试剂和测序仪器相匹配，在这两方面较为侧重地布局专利，对其技术的保护和市场防御是极为有利的。

4. 数据分析方法

由于基因测序仪检测得到的是对应于分子标签的光学信号，因而需要经过特定的数据转换和计算方法将其转换为表示核酸序列的参数，由此提出关于测序数据分析方法、计算机程序及系统的专利申请（US20030224419A1，US6138077）。

从以上专利主题分布情况来看，伴随分子标签试剂的技术发展更迭，Illumina公司有序地进行专利申请，针对早期的分子标签，主要申请了少量的试剂和利用该试剂进行基因测序的基础性专利；而随着分子标签结构和使用形式逐渐发展成熟，专利申请也扩展到由此衍生出的配套测序方法、测序仪器以及数据分析方法领域，这样的专利布局方式不光是由于其对于基因测序核心技术的掌握和更为先进的发展程度，也反映了Illumina公司以技术和市场为基础合理进行专利申请布局的意识，这是值得国内企业借鉴的。

另外，在Illumina公司围绕分子标签技术在美国申请的几十件专利中，有相当大的部分是基于延续申请（Continuation Application）制度。这是美国的一项特殊的专利制度，在符合法定条件时，申请人可以在此前提交的专利基础上，对申请文件进行编辑整理而形成新的专利申请，并享有此前专利的有效申请日。由于延续申请制度对于递交时间、递交次数、修改方式上较为宽泛的限制，在实践中，申请人可以递交多个延续申请，以争取更大的保护范围、对新增发明点进行有效保护、甚至针对侵权产品提交对其全面覆盖的新的专利申请，这使得申请人在专利布局上具有更高的灵活性，也因而造就了美国专利申请数量庞大的专利族。

（二）国内专利申请情况

依托于国外较为成熟的基因测序技术和国内广阔的市场前景，国内基因测序行业虽然起步较晚，却以猛烈的发展势头迅速崛起，其主要的发展方向在于基因测序的应用领域，包括对于测序方法的选择性改进、针对具体应用疾病的检测、生物信息分析方法等等，这也是国内基因测序领域专利申请数量分布最多的几个方向。相比之下，针对测序试剂、测序仪器的国内专利申请分布较少，这种现象与这两个领域被国外企业垄断较为严重有关，国内企业更多地选择直接进口试剂和仪器，而研发投入较少。

为了比较，本文也检索了针对分子标签技术的国内专利申请情况，在试剂、测序方法、测序仪器、数据分析方法四个主题的申请数量排名前六的主要申请人如下：

1. 试剂

围绕分子标签技术，国内企业展现出强劲的专利申请势头，专利技术不光涉及分子标签结构的优化，还有使用方式上的改进，包括双分子标签、分子标签微球、接头、探针等，通常以组合物、复合物、试剂盒等作为专利保护主题。

这体现了分子标签试剂领域较为激烈的竞争态势，随着国内基因测序产业的快速发展，对相关试剂和试剂盒的市场需求猛增，作为必须的消耗品，推动试剂的国产化进程对降低测序成本和拓展上游市场具有重要意义。

面对激烈的竞争，为了避免专利技术被公开而丧失新颖性或创造性，也为了获得全面的保护，尽早提交专利申请、合理设置专利组合有助于企业降低各种风险。

2. 测序方法

在这四个主题中，针对测序方法所提出的专利申请数量最为众多，主要为对基因测序方法的各个步骤进行的改良型设计。相比于新型试剂或测序仪器产品，这种方法上的改良要求的技术门槛较低，这与国内基因测序企业以提供测序服务作为主营业务相一致。

在此类专利申请中，一方面应当注意检测方法类专利主题的设置，避免落入《专利法》第25条所禁止的“疾病的诊断和治疗方法”类不予授权的专利客体；另一方面，可以尽量减少独立权利要求中的非必要技术特征，从体现创新性的核心方法步骤出发，在保证新颖性和创造性的前提下尽可能争取较大的保护范围。

3. 测序仪器

针对测序仪器的专利申请数量整体偏低，而且申请数量在申请人之间呈现出较大的差异，排名第一的浙江大学的专利申请数量远远高于第二名的盘古生物制药有限公司。这与国内基因检测行业对上游核心技术掌握较少有关，近年来虽然也有少数企业在向上游的测序仪器领域扩展，但从目前的专利申请情况来看，针对测序仪器的开发研究似乎主要聚焦于高校和科研院所，企业对此投入较少。

这也说明了国内基因测序仪器技术领域的竞争相对较小，这对于国内企业来说是个很好的切入点，通过加强校企合作、或者加大研发投入将有助于企业对于未来测序仪器技术和市场的抢占。

4. 数据分析方法

基因测序数据的处理与分析，是测序服务必不可少的一部分，借由计算机执行的数据处理与生物信息学分析技术，将数字化的测序数据转换成可供临床应用的诊疗结果。虽然处于产业链的下游区块，但却是与应用衔接最为紧密的部分，也是众多测序服务商大力开发的技术。

针对数据处理的专利主题主要包括分析/计算方法、计算机程序、基于计算机程序的系统/装置等，随着2019年新修订专利审查指南中关于人工智能、互联网+、大数据以及区块链的发明专利申请审查规则的进一步明确，给予这类专利申请创造了良好的政策背景。加大对数据处理方面的专利投入，对于国内基因测序应用市场的竞争非常有利。

基于以上数据也可以发现，针对基因测序中的分子标签技术，华大基因的专利申请布局更为全面，在试剂、测序方法、测序仪器、数据分析方法四个方向的专利申请数量均排进前六名。紧随其后的是盘古生物制药有限公司、ATYR医药公司和浙江大学。其他申请人则分布较为零散，专利申请的主题较为单一，主要集中于一个或两个方向上，在全面布局上仍有突破的可能。

本文所进行的检索是基于现有的专利公布或公告数据，由于专利公布的延迟性，无法获取最新提交的专利申请信息，但其所展现的专利申请数量和分布情况仍然具有代表性，在一定程度上反映了以基因测序为代表的核酸检测行业的技术发展和行业竞争情况，希望能够为未来的研发投入和专利申请布局起到一定的指引作用。

注：本文数据来源：智慧芽